Prison Breakraconte l'histoire de Michael Scofield, un jeune ingénieur en Génie Civil qui,après avoir braqué une banque, se retrouve condamné à cinq ans d'emprisonnement dans la prison de Chicago: Fox River. Ses proches sont surpris d'apprendre dans quelle situation il s'est mis et ne comprennent pas son comportement. Pourtant, ses raisons sont simples: son aîné Lincoln a été condamné à la peine de mort pour le meurtre du frère du Vice-président des États-Unis et doit mourir dans quelques semaines alors qu'il crie son innocence. Michael, le seul à le croire, a mis au point un plan pour le sortir d'affaire: s'évader de la prison ! En effet, il y a quelques années, c'est l'entreprise dans laquelle il travaille qui a rénové le pénitencier. Il a donc pu avoir accès à énormément d'informations très facilement. Ainsi, il a passé de longues heures à étudier chaque petit détail, chaque pièce, chaque éventualité avant de se faire tatouer les plans,cachés sous des dessins, sur son torse. Il a également enquêté sur les différents détenus dont il va avoir besoin, comme le dangereux mafieux, John Abruzzi et sur le personnel. Il sait d'avance qu'il va devoir faire attention à ne pas éveiller la curiosité de l'officier Bellick, le cruel surveillant général, ou celle du directeur Pope. En revanche, Michael était loin de se douter qu'il allait tomber sous le charme de la belle Sara Tancredi, médecin qu'il doit voir régulièrement puisque l'infirmerie est l'endroit clé de son évasion. Il va donc devoir mettre son plan à exécution, et rapidement puisque la mort de son frère est prévue dans moins d'un mois ! Parallèlement, nous suivons à l'extérieur Veronica Donovan, l'ancienne avocate de Michael et ex petite amie de Lincoln [qui va reprendre son dossier et l'enquête. Elle va d'ailleurs rapidement se rendre compte que quelqu'un a tenté d'étouffer l'affaire et sera confrontée, tout comme LJ, le fils de Lincoln, à deux agents des services secrets qui font tout pour enterrer définitivement l'affaire afin que personne ne découvre jamais la vérité...
